近日来自德国科隆大学Hamid Kashkar课题组在《Nature》杂志上发表了题为“Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis.”的论文，研究发现Caspase-8是细胞凋亡、坏死和细胞焦亡的分子开关。
Fig. 1 | The enzymatic activity of caspase-8 is required to inhibit necroptosis.
研究表明，酶活性丧失的CASP8（C362S）的表达，通过诱导细胞坏死性凋亡和细胞焦亡引起小鼠胚胎致死。与Casp8-/-小鼠类似，在内皮细胞坏死性凋亡导致心血管缺陷后Casp8C362S / C362S小鼠胚胎死亡。MLKL缺陷回复了心血管表型，但却引起了Casp8C362S / C362S小鼠的围产期死亡，表明CASP8（C362S）在胚胎发育的后期导致细胞坏死性凋亡非依赖性死亡。与肠上皮细胞特异性Casp8敲除小鼠相似，肠上皮细胞中caspase-8催化活性的特异性丧失引起肠道炎症。通过额外敲除Mlk1来抑制细胞坏死性凋亡会严重加剧肠道炎症，并在Mlkl敲除小鼠中导致早产致死，这是由于肠上皮细胞中的caspase-8催化活性特异性丧失。CASP8（C362S）的表达引发了ASC斑点的形成，caspase-1的活化和IL-1β的分泌。在Casp8C362S / C362SMlk1-/-Asc-/-或Casp8C362S/C362SMlkl-/-Casp1-/-小鼠中，胚胎致死率和早产死亡率都得到了完全回复，这表明当细胞坏死性凋亡被阻断，炎性小体的激活促进CASP8(c362)介导的组织病理学。因此，caspase-8代表了控制细胞坏死性凋亡和细胞焦亡的分子开关，并阻止了胚胎发育和成年期的组织损伤。
据了解，Caspase-8是外部细胞坏死性凋亡的起始半胱天冬酶，并抑制由RIPK3和MLKL介导的细胞坏死。因此，小鼠中caspase-8缺失会引起胚胎致死性，可通过Ripk3或Mlkl的敲除来回复其表型。
Melanie Fritsch et al, Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis. DOI: 10.1038/s41586-019-1770-6,Nature，最新IF：43.07
