肿瘤微环境在恶性肿瘤中起着至关重要的作用，随着研究深入，神经元已成为肿瘤微环境的关键组成部分，可促进多种癌症的发生发展，但肿瘤-神经元相互作用的本质仍不完全清楚。胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性和致命性的脑瘤，具有高增殖率和向周围脑组织浸润的特点。GBM在大脑中的浸润通常发生在有组织的解剖结构上，如血管和白质束，其中包含神经元轴突，提示神经元群体参与其中。近年来关于GBM的研究发现了肿瘤和神经元之间的双向信号传导，是增殖、突触整合和大脑过度活跃的恶性循环，增加了神经元活动本身可以促进肿瘤浸润和进展的可能性。然而，神经元活动是否通过旁分泌信号促进神经胶质瘤浸润的回路特异性模式尚不清楚，驱动GBM浸润的潜在分子机制也不清楚。此外，大脑含有非常多的神经元亚型，哪些亚型的神经元作为驱动GBM进展的底物也不完全清楚。
近日，来自美国贝勒医学院的Benjamin Deneen团队在Nature上在线发表题为“Remote neuronal activity drives glioma progression through SEMA4F”的文章，发现位于原发性GBM肿瘤对侧半球的胼胝体投射神经元促进了肿瘤的进展和广泛的浸润，确定了新的神经元活性依赖性浸润细胞群，筛选出SEMA4F为肿瘤发生和神经元活性依赖性进展的关键调节因子，由此显示远离原发性GBM的神经元亚群促进肿瘤恶性进展，揭示了由神经元活性调节的神经胶质瘤进展的新机制。
首先，为了探索神经元的远程刺激是否促进了低级胶质瘤（LGG）向高级胶质瘤（HGG）的转化，本文研究人员采用了一种基于RCAS/Ntva系统的LGG小鼠模型，并在小鼠第5天龄（P5）时在对侧皮层注射腺相关病毒，然后从P20开始给予小鼠氯氮平N-氧化物（CNO）以刺激对侧神经元，结果证实刺激远离原发性LGG区域的神经元活性可以促进HGG的进展，而且原发肿瘤对侧半球的神经元活性促进了肿瘤跨皮质半球的过早浸润。数学模型的评估也得出了同样的结论。与此同时，为了独立验证神经元活性调节的旁分泌因子对胶质瘤浸润的促进作用，研究人员使用患者来源的胶质瘤细胞培养结合三维球体系统，分别用具有自发活动神经元的皮质外植体的条件培养基、光刺激神经元或无条件对照培养基处理细胞，发现前者可促进神经胶质瘤的浸润。以上实验证实神经元活性通过分泌因子促进肿瘤浸润，并且在肿瘤进展的早期阶段，原发肿瘤对侧的神经元就促进了这种现象。
那么对侧皮层中哪些神经元群体促进了神经胶质瘤的浸润呢？实验结果显示，完整的胼胝体对于对侧神经元促进神经胶质瘤的进展是必要的，而由于胼胝体投射神经元（CPN）的轴突沿着胼胝体穿过皮层半球，这也提示CPN参与了这一现象。进一步实验则证实原发性肿瘤对侧的CPN在推动肿瘤进展中发挥着关键作用。随后，研究人员对在对侧刺激下产生的P50神经胶质瘤肿瘤进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并使用绿色荧光蛋白（GFP）作为肿瘤细胞的标记，以区分宿主微环境群体和肿瘤群体。分析结果显示，在神经元活性增加的情况下，免疫微环境发生了广泛的变化，肿瘤细胞群也发生了变化。结合空间转录组分析，发现神经元刺激驱动了浸润细胞群的产生，这些细胞群对应于神经胶质瘤肿瘤的前缘，富含与轴突引导相关的基因。
轴突引导基因在活性驱动的浸润性神经胶质瘤群体中的富集驱使研究人员继续探索它们对神经胶质瘤浸润的贡献，通过生成基于PiggyBac的43个轴突导向基因的条形码文库进行过表达筛选，结合测序以及功能获得和功能缺失实验，最终确定SEMA4F是神经胶质瘤进展的调节因子。进一步实验结果显示，SEMA4F介导活性依赖性神经胶质瘤的进展，并可通过其胞外域促进肿瘤浸润，表明其通过与大脑微环境的相互作用来调节这一现象。SEMA4F可促进神经元活性依赖性浸润细胞群的产生，并通过重塑肿瘤附近的突触来传播与神经元的双向信号，使大脑网络过度活跃。
综上所述，本研究使用CPN激活证明来自远离原发性神经胶质瘤的神经元群体的长程投射可以驱动肿瘤进展并揭示了其分子机制。本研究的结果表明，神经胶质瘤与神经元的相互作用比以前认为的更为广泛，神经胶质瘤可接受来自许多大脑区域的神经元输入，这也意味着暴露于多种可能影响肿瘤生长的神经活性化合物中。此外，胶质瘤肿瘤重塑了局部神经元突触并建立了直接的突触连接，这提高了来自这些远程投射的突触受到肿瘤影响的可能性，从而导致这些远程区域的脑回路活动发生改变，无疑开辟了人们对肿瘤-神经元相互作用的本质的新的理解。
