临床医学对于精神疾病的治疗大概经历了三个阶段。首先是前额叶白质切开术，由Edgar Moniz医生发明的手术切断前额叶皮层（PFC）和丘脑之间的连接；随后，Freeman和Watts“改进”了Edgar Moniz的方法，采用了臭名昭著的经眶入路手段行前额叶白质切开术。此后，治疗精神疾病的精神外科手术数量迅速增长，在20世纪50年代达到顶峰，包括前囊切开术、尾状核下束切开术、前扣带回切开术和边缘白质切开术等。随后，由于精神药理学的出现，使用精神外科治疗精神疾病的研究数量有所下降。然而，近年来，由于神经科学和神经外科技术的发展，以及深部脑刺激疗法（DBS）治疗运动障碍的成功，神经外科手术治疗精神障碍开始复苏。
在深部脑刺激疗法（DBS）成功应用于运动障碍治疗后，也逐渐开始运用在非神经适应症中，如强迫症、重性抑郁症、痴呆、神经性厌食症和成瘾等。随着神经精神影像学及电生理学的发展，我们对复杂脑网络的概念理解更加深入，这也促进了基于网络调节的DBS疗法的发展。并为更好地理解甚至预测DBS临床疗效提供了支持。然而，目前对于各精神疾病的最佳靶点尚未确定，且DBS的确切作用机理知之甚少，它可能不仅涉及大脑回路的调节，还涉及诱导大脑中一系列细胞、分子和神经可塑性。因此，仍需大量研究寻找最佳靶向和理解DBS治疗各种精神疾病的作用机制。本文综述了使用影像学手段定位DBS治疗精神疾病的靶点及研究DBS作用机理的文献，并讨论了DBS治疗这些疾病的意义。
强迫症
罹患强迫症（OCD）的人会陷入一种无意义、且令人沮丧的重复的想法与行为当中，一直希望结束却又无法摆脱这些强迫观念和行为。一般人群中，终生患病率为2%。超过50%的患者报告说，强迫症干扰了他们的生活和工作。
强迫症的治疗通常以药物治疗为主，辅以心理治疗。不过，高达10%的强迫症患者对药物或心理疗法有耐受性，因此，对此类患者可适当考虑神经外科疗法。
DBS治疗精神疾病的首个报道的案例即为OCD，以内囊前肢作为治疗靶点（ALIC）。此后，其他DBS靶点也被用于OCD的治疗，包括腹侧囊/腹侧纹状体（VC/VS），伏隔核（NAcc），下丘脑核团（STN），下丘脑蒂（ITP），内侧前脑束（slMFB），杏仁核（amygdala）和终纹床核（BNST）等（图1和图2）。
图1 DBS治疗OCD的靶点
图2 DBS治疗OCD靶点在脑区中的空间映射
DBS治疗OCD的疗效评估主要以耶鲁-布朗强迫量表（Y–BOCS）评分为标准，治疗后量表评分提高35%被认定为有效，这一标准也一直作为DBS临床治疗OCD研究的准则。目前，美国食品和药物管理局已批准了DBS用于治疗难治性OCD。
早期的一项DBS治疗OCD的研究中，使用静息态fMRI，发现DBS对NAcc靶点的刺激（NAcc-DBS）降低了NAcc、内外侧PFC之间的功能连接。DBS运行状态相对于停止状态，其功能连接强度减弱。该研究表明，DBS对NAcc活动的调节降低了病理性额叶-纹状体的功能连接，并将患者异常升高的额叶皮层的低频活动降低到与健康对照组相似的水平，以此治疗OCD症状。
图3纤维束预测22例OCD患者ALIC/NAcc-DBS治疗效果
也有研究者基于机器学习的方法，发现DBS刺激前NAcc体积可以在组水平预测手术12个月后OCD的症状改善程度，手术前NAcc体积越大，手术后OCD症状减轻越明显。但是NAcc的体积对于个体疗效的预测不理想，说明结构像不能完全解释DBS治疗OCD中的机制。
最近的一项纳入22例ALIC/NAcc位点DBS的强迫症患者的脑影像研究发现，刺激部位与额叶内侧回的功能连接强度与手术改善效果呈正相关。此外，额叶-丘脑通路也对手术疗效至关重要。该通路穿过腹侧ALIC并连接PFC和丘脑，并途经NAcc，同时与治疗强迫症的另一个靶点BNST相邻，表明ALIC-DBS在治疗强迫症症状方面可能比NAcc-DBS更有效（图3）。这也表明用于治疗相同疾病的不同有效靶点可能都位于同一条连接通路上
重度抑郁症
重度抑郁症（MDD）是一种常见的、复杂的、高度致残的疾病，在世界范围内发病率很高，约占人口的6%。高、低收入国家具有相似的发病率，女性的发病率是男性的两倍，发病高峰在人生命中的第二个和第三个十年，随后在第五个和第六个十年会有相对较为缓和的另一个高峰。
DBS治疗MDD的标准非常严格，只适用于严重的难治性抑郁症（TRD）。入选标准包括年龄≥30岁，汉密尔顿抑郁量表（HDRS）得分≥20，贝克抑郁量表（BDI）得分≥17，疾病的持续时间至少2年，并对临床常规治疗方案均具有耐受性，包括三种不同的抗抑郁药物，至少6个月的心理治疗，电痉挛疗法和经颅磁刺激。
第一个关于DBS治疗MDD的研究于2005年由Helen Mayberg及其团队执行，研究发现针对胼胝体下区（subcallosal cortex，Cg25）为DBS治疗MDD相对有效的刺激靶点，其中6名治疗的患者中有4名在术后6月的随访中都具有一定效果。其他用于治疗MDD的靶点还包括，包括VC/VS，slMFB，NAcc，腹侧ALIC，侧松果体缰（LHb）和ITP等（图4）。
图4 DBS治疗MDD的靶点
目前，大多数研究都使用Cg25作为TRD患者DBS的靶点（图5），其次是slMFB（图6），及两种靶点治疗的对比研究（图7）。一般而言，除腹侧ALIC外，MDD研究中Cg25、MFB或VC/VS等作为DBS治疗靶点均未能达到理想效果。因此，需要更多结合影像手段在脑网络等层面研究DBS的治疗效果的工作，辅助MDD靶点选择和机制理解。
图5 Cg25-DBS治疗MDD结构影像结构连接结果
图6 slMFB-DBS治疗MDD影像结果
图7 slMFB-DBS与Cg25-DBS影像研究结果比较
痴呆
痴呆（Dementia）是指影响注意力、记忆、学习、执行功能、语言、知觉运动功能、社会认知等认知功能的一组脑功能障碍。最常见的有阿尔茨海默病（AD）和帕金森病共病痴呆（PDD）。痴呆症主要是一种老年疾病，随着人类预期寿命的提高，痴呆症的患病率也在增加。痴呆症不仅对患者个人心理、社会、身体和经济有影响，其负担还延伸到护理人员和患者的家庭。
痴呆的药物治疗通常使用乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体，但也只能一定程度上改善症状，目前尚无有效治疗痴呆症的方法。
现代基于DBS治疗痴呆是通过对一名肥胖患者的干预偶然开始的，在接受DBS刺激后，患者体重并没有减轻，但记忆水平得到很大的改善，这引发了之后通过DBS治疗AD的案例。然而，首例DBS治疗AD发生在20世纪80年代，以梅纳德基底核（nucleus basalis of Meynert，NBM）为靶点对一位72岁的女性进行了干预（图8）。尽管患者的认知能力没有得到改善，但是受刺激的颞叶和顶叶相对于其它脑区维持了正常的代谢水平，提示了DBS仍具有神经调节的作用。随后，DBS治疗痴呆症的临床研究也逐渐得以开展，主要应用于AD及PDD中。
图8 DBS治疗痴呆症靶点
然而，DBS治疗痴呆症的临床疗效还有待证实。从影像学角度来看，迄今为止的大多数研究都使用了正电子发射断层扫描（FDG-PET）手段。直到最近，MRI的应用也仅限于在DBS手术前的定位。DBS治疗痴呆的连接组学研究也刚起步，希望在将来的治疗疗效及靶点选择中发挥作用。
神经性厌食症
神经性厌食症（Anorexia nervosa）指个体通过节食等手段，有意造成并维持体重明显低于正常标准为特征的一种进食障碍。患有厌食症的人通常会限制他们所吃的食物的热量和种类。一些患者还会强迫锻炼，并使用泻药来控制体重。并且常与MDD和/或OCD共病。女性终身患病率约为1%，男性小于0.5%。该疾病通常病程较长且具有较高的复发、残疾和死亡率。神经性厌食症是所有精神疾病中死亡率最高的疾病，在研究人群中每1000人每年可导致5.1人死亡。
大多数DBS治疗神经性厌食症的研究都发现，患者前扣带、岛叶和顶叶等脑区的葡萄糖代谢水平（CGM）发生改变，这一变化也与患者的症状改善一致（图9）。而DBS治疗神经性厌食症仍在实验阶段，治疗靶点及其作用机制尚不清楚。
图9 DBS治疗后6个月（上图）、12个月（下图）大脑葡萄糖代谢（CGM）水平。
与基线相比，蓝色区域显示CGM降低，红色区域显示CGM增加。
成瘾、创伤后应激障碍和精神分裂症
NAcc是DBS治疗药物滥用和成瘾（Addiction）的主要靶点（图10），DBS对治疗物质成瘾具有一定疗效，不过目前尚无针对DBS治疗成瘾的脑机制的影像学研究。DBS治疗精神分裂症（Schizophrenia）的研究有两个主要靶点，一是NAcc/ACC，二是松果体缰核（habenula），均发现一定的治疗作用，但均缺乏影像学的机制研究。
图10治疗神经性厌食症（Cg25, NAcc）、成瘾（NAcc）、PTSD（杏仁核）和精神分裂症（Cg25, NAcc）的DBS靶点
神经精神影像学，尤其是连接组学分析，为更好地理解甚至预测DBS的临床结果带来了新的契机。这尤其适用于DBS治疗精神疾病的研究领域，有可能为DBS术前、术后指导提供客观的生物标记物。并且，影像学也可以为今后个体化DBS治疗提供依据。最后，通过影像学手段观察DBS神经调节下功能连接的变化，我们可以更好地了解大脑的神经机制。
来源：brainnews认知心理公众号
