抑郁症是全世界致残的主要原因，一半的抑郁症患者患有难治性抑郁症。间歇性theta脉冲刺激(Intermittent theta-burst stimulation, iTBS)获美国食品和药物管理局批准，用于治疗难治性抑郁症，但其疗效不佳和持续时间为6周而受到限制。作者通过开发一种基于神经科学信息的加速iTBS方案——斯坦福神经调控疗法(Stanford neuromodulation therapy, SNT；以前被称为斯坦福加速智能神经调控疗法Stanford accelerated intelligent neuromodulation therapy，简称SAINT)，解决了这些局限性。该方案与开放标签治疗5天后约90%的缓解率相关。在这里，作者报告了SNT治疗难治性抑郁症的假刺激对照双盲试验结果。本文发表在American Journal of Psychiatry杂志。
1.引言
重度抑郁症是全球致残的主要原因，约50%的患者符合难治性抑郁症的标准。重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)，一种经美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的治疗难治性抑郁症的脑刺激疗法，靶向于左背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，该区域是抑郁症神经回路的一个关键区域，已被证明在重度抑郁症中是低活性的(hypoactive)。当代FDA批准的刺激左侧DLPFC的方案受到长疗程(6周)的限制，并且只有中等效果，约17%的患者(这些患者对之前的三种抗抑郁药物治疗没有反应)在治疗4-6周后产生缓解。
我们开发了一种加速、高剂量、模式化、功能连接MRI (functional connectivity MRI, fcMRI)引导的rTMS方案，旨在利用神经科学信息指导刺激参数，优化难治性抑郁症的治疗。我们的方案以前被称为斯坦福加速智能神经调控疗法(Stanford accelerated intelligent neuromodulation therapy, SAINT)，现在被称为斯坦福神经调控疗法(Stanford neuromodulation therapy, SNT)，包括：
1)一种有效的rTMS形式，称为间歇性theta脉冲刺激(intermittent theta-burst stimulation, iTBS)；
2)每天以最佳间隔进行多次iTBS治疗；
3)应用更高的总脉冲刺激剂量；
4)个性化靶向刺激左侧DLPFC至膝下前扣带皮层(subgenual anterior cingulate cortex, sgACC)回路。
我们的SNT方案的开放标签试验显示，即使在难治性抑郁症患者中缓解率也达到了约90%，该缓解率几乎是目前难治性抑郁症金标准疗法(ECT)缓解率(48%)的两倍。然而，SNT的疗效尚未在随机假对照试验中进行研究。在本研究中，我们研究了SNT的抗抑郁疗效，并将其与相同的假刺激方案进行比较，以确定安慰剂效应的作用。
2.方法
2.1研究设计
我们采用平行设计进行了1:1双盲随机对照研究。该试验已在美国临床试验注册中心(NCT03068715)进行了前瞻性注册。所有程序都是按照《赫尔辛基宣言》所概述的道德标准进行的。这项研究得到了斯坦福大学机构审查委员会的批准。所有参与者在参与任何研究程序之前都提供了书面同意。
在效力(power)分析的基础上，我们计划招募60名参与者参与这项试验。我们计划在30名参与者接受治疗后进行中期分析。
【Power分析】样本量越大，越容易找到差异。但实验有成本，因此需要Power值指导实验设计人员判断出实验需要多少样本。使用该样本量，有一定概率找到差异，且可以不浪费人力物力。可以通过工具包实现power分析，如Python的statsmodels.stats.power。
2.2参与者
该研究于2017年3月至2019年12月在斯坦福大学精神病学部门进行。我们招募了初步诊断为重度抑郁症的个体，他们目前处于中度到重度抑郁(17-项汉密尔顿抑郁量表[17-item Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D]和蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表[Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS]得分≥20)，22至80岁，根据Maudsley分期法测定，具有中度至重度难治性水平。在治疗前4周，参与者被要求保持稳定的抗抑郁药物治疗方案，或保持无药物治疗，并在整个研究过程中保持该方案(包括5天治疗方案后的所有随访评估)。如果潜在参与者有除重度抑郁症以外的任何主要精神病诊断或接受iTBS后可能存在风险的情况，则将其排除在外。此外，还排除了曾接触过rTMS、对ECT无反应或有抑郁症精神外科史的参与者。
2.3成像
在接受SNT之前，每个参与者都采集了结构MRI和静息态fMRI。
【补充材料】
利用基于组织概率的统计参数(Statistical Parametric Mapping, SPM)分割方法，计算估计参数，将T1加权结构图像输入到MNI。然后将配准矩阵翻转，用于将标准空间的左侧D LPFC (Brodmann area 46)和sgACC (Brodmann area 25)配准到个体被试的大脑中。然后将配准到参与者空间的ROIs做重采样、平滑和二值化，以匹配静息态扫描的维度。所有的分析都是在参与者自己的大脑空间中进行的。所有预处理均采用SPM12软件。使用两个独立的算法确定被试空间左侧DLPFC ROI的个体化靶点位置：第一种算法使用层次聚类算法，通过计算左侧DLPFC和sgACC ROI内的所有体素提取的体素之间的时间序列相关来进行聚类，寻找到那些和所有体素中中位数时间序列最相似的体素，将它们在个体上保留下来作为个体的功能区。第二种算法基于三个因素确定最优的左侧DLPFC靶点：左侧DLPFC和sgACC的网络相关/负相关（体素水平）、亚单元的大小、亚单元的空间集中度。
2.4临床评估
在筛选时、基线检查时、SNT结束后的下一个工作日(治疗后立即)以及SNT结束后的1、2、3和4周进行评估。主要结果为治疗后4周(第5周)的MADRS评分，归一化至基线(第0周)。如果参与者的MADRS评分从筛查到基线评估的变化大于或等于30%，则被排除。
次要临床结果量表包括16-项抑郁症状自我报告快速量表(Quick Inventory of Depressive Symptomatology–Self-Report, QIDS-SR)和6-项、17-项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scales, HAM-D)。在所有主要时间点分别使用青年躁狂量表(Young Mania Rating Scale, YMRS)和自杀意念量表来评估与躁狂和自杀相关的安全性。在基线和治疗后立即进行一系列测试，评估潜在的神经认知副作用，其中包括霍普金斯语言学习测试和Delis-Kaplan执行功能系统的子测试：追踪测试和颜色词干扰测试(详细信息请参阅补充材料)。
2.5 SNT方案
参与者被随机分配接受真或假SNT。所有治疗均使用MagVenture MagPro X100系统，该系统配备双面MagVenture Cool-B65 A/P线圈。在每个疗程中，使用Localite神经导航系统将TMS线圈定位在个性化刺激靶点上。连续5天，每天治疗10次，总计18000次脉冲/天(详情见我们之前关于开放标签治疗的报告)。以静息运动阈值(resting motor threshold, rMT)的90%进行刺激，并根据识别的fcMRI靶点深度进行调整。为每个个体创建的个性化靶点位于不同的皮层深度。由于感应电场的强度随着距TMS线圈距离的增加而减小，因此使用了深度校正强度，目的是将相当于90% rMT的强度传递给所有个性化靶点。为了安全起见，刺激强度从未超过rMT的120%。
2.6盲法
所有参与者、临床评估者、治疗提供者和其他研究人员都是不知道治疗任务的。临床评估者和治疗提供者是不同的人。参与者被要求不要与研究人员讨论刺激感受。所有iTBS治疗使用相同的刺激线圈，没有真或假定向的迹象。一次性水凝胶胶垫电极(“假垫”)被用来传递同步直流电刺激来模拟真刺激的感觉。前七名参与者的假刺激垫直接放置在治疗线圈的下方；然而，由于与脑电图设备不兼容，这一做法被终止。剩下的22名参与者戴着降噪耳机(Sennheiser CX300S，带记忆泡沫头)，连接到假噪音发生器(MagVenture A/S)，以模拟每个参与者在可容忍的最大噪音强度下的刺激噪声模式。此外，利多卡因(lidocaine)应用于刺激部位以减少感觉。为了保持TMS操作者不知道真假治疗，在每次iTBS治疗开始前，在线圈的一侧固定一个覆盖物，并将其放置在适当位置，以限制真刺激导致的任何潜在面部肌肉或下颌运动。在每个刺激过程中，所有参与者都能看到显示器，显示他们的fcMRI引导的靶点。如果多名研究参与者同时在门诊，他们被安排在不同的等候区，并被告知不要互相交谈。
2.7盲法完整性分析
参与者被要求猜测他们的治疗分配，并在治疗的最后一天报告他们对自己的猜测的信心(在1到5的范围内)。创建了一个猜测指标，范围从0 (参与者接受假刺激的充分信心)到1 (参与者接受真刺激的充分信心)。随机猜测的平均分是0.5分。用单向t检验评估偏离随机猜测的情况。因为不是所有的参与者都表明了他们的信心，所以二项测试也被用来确定正确猜测的次数是否超过了随机水平。最后，使用线性回归分析来评估猜测指标和抑郁症严重程度变化(MADRS评分与基线相比的百分比变化)之间的关系。
2.8用于靶点生成的fMRI分析
每个参与者的个性化左侧DLPFC靶点使用基线静息态扫描生成，方法与之前报道的相同。靶点位置见图1。
图1个体化功能连接MRI引导的靶点定位用于斯坦福神经调控治疗的靶点位置与平均F3坐标的关系
2.9临床结果分析所有统计分析均使用SPSS 27版进行。我们的主要结果测量是治疗后4周的MADRS评分，归一化至基线。用MADRS评分计算各组的响应率(response)和缓解率(remission)。响应定义为MADRS评分下降至少50%，缓解定义为MADRS评分下降不大于10。在4周的随访中，如果参与者在任何时候满足了这些特定的症状，他们就被认定为响应者或缓解者。选择这种方法，而不是选择在单一时间点的响应或缓解，可以考虑不同的响应轨迹。这种计算响应率和缓解率的方法是专门选择的，作为重度抑郁症快速治疗疗法开发的一部分，这种快速治疗与全面的长期治疗相结合，以保持参与者处于缓解状态。因此，该方法的缓解率最相关的衡量指标是在治疗后一个月内任何时间点进入缓解期的个体比例，无论他们是在治疗后立即进入缓解期还是在延迟反应轨迹后进入缓解期，因为不管治疗轨迹如何，都会进行维持治疗。6-项HAM-D、17-项HAM-D和QIDS-SR得分的变化被用作抑郁严重程度的次要测量指标。初始线性混合模型产生的残差不是正态分布的(通过Shapiro-Wilk检验评估)。因此，使用广义线性混合模型评估MADRS、6-项HAM-D、17-项HAM-D和QIDS-SR得分的变化，该模型使用Satterthwaite自由度近似和稳健系数估计来处理违反模型假设的情况。评估时间、治疗组(真或假)的固定效应和交互效应。除模型不收敛或收敛于非实解的情况外，所有分析均采用复合对称协方差结构。在这些情况下，使用了自回归协方差结构。所有事后两两比较都经过了Bonferroni校正。类似的广义线性混合模型被用于分析潜在的神经认知副作用。
