1.引言：抑郁症是以持久的心境低落和快感缺失为核心症状的常见精神类疾病(Malhi&Mann,2018)Beck的抑郁症认知模型认为，患者对负性信息的偏向性获取，尤其是他们的负性记忆偏向，是导致病情持续和加重的主要原因(Beck,2019;Disneretal.,2011)除了这种以自下而上加工为主的对负性信息的选择性偏向，近年不少学者也开始关注抑郁症患者自上而下的认知控制障碍对记忆功能的影响，认为患者的负性记忆偏向可能更主要地源于其抑制功能的障碍(C。stanzietal.,2021;Stramacciaetal.,2021)相比于健康人群，抑郁症患者无法或很难通过主观努力忘掉不愉快的事情，这导致他们持续地对负性情绪内容进行复述和反刍，进而难以从负性心境中解脱出来(Delaneyetal.,2020)。从抑郁症自上而下的执行控制缺陷入手，研究患者的记忆控制缺陷及其神经机制，不仅能从理论上丰富Beck的抑郁症认知障碍模型，还能指导临床制定有针对性的治疗方案，恢复患者对负性信息的主动遗忘能力,帮助他们早日走出低落心境。
主动遗忘不想要的记忆依赖于我们大脑前额叶的执行控制功能。其中，最重要的脑区是背外侧前额叶(d。rs。lateralprefr。ntalc。rtex,简称为DLPFC；图1)，位于我们的大脑前部。这一脑区的受损将使我们缺少一位得力助手，无法有效地控制信息的编码和记忆的提取，导致对负面信息的记忆增强和遗忘困难。许多临床上的心境障碍患者便存在这样的问题。以抑郁症为代表，由于患者额叶执行控制功能的受损，他们常常沉浸于负性记忆和消极想法中无法自拔(即所谓的“反刍性沉思”)，难以解脱精神痛苦。这一典型症状会让他们的工作和生活变得更加艰难，使得原本就低落的心境雪上加霜，也为家庭和社会带来沉重的负担。因此，如何帮助抑郁患者恢复主动遗忘的能力，从而更好地应对生活中的挫折，成为一个亟待解决的临床问题。
目前已有三项研究采用神经调控技术考察了定向遗忘的神经机制。早期的两项研究釆用列表法(listmeth。d)定向遗忘任务，发现使用TMS激活左侧DLPFC能提高被试的记忆控制成功率(Hanslmayretal.,2012),而使用直流电刺激抑制右侧DLPFC则降低定向遗忘效应(Silas&Brandt,2016)。我们课题组近期的研究表明，采用TMS抑制右侧DLPFC的激活水平可阻碍被试在在单字法(itemmeth。d)定向遗忘任务中对词条的主动遗忘(Xieetal.,2020)。
2方法
2.1被试和实验设计
本研究的患者来自华中科技大学协和深圳医院的临床心理科，我们共招募了在2020.5-2021.6期间经门诊确诊为抑郁症的志愿者95名。所有患者均符合美国精神疾病诊断与统计手册第5版（Diagn。sticandStatisticalManual,FifthEditi。n,DSM-V）（APA,1994）抑郁症的诊断标准，并符合贝克抑郁量表第2版（BeckDepressi。nInvent。rySec。ndEditi。n,BDI-II）（Becketal.,1996）的抑郁诊断标准（BDI-II、14）排除标准：（1）合并其他轴I或轴II精神障碍者；（2）神经系统疾病患者；（3）脑外伤病史者。实验前所有患者已停药两周以上或未服用过抗抑郁药物。所有患者未接受过TMS治疗。
本研究的健康对照被试32名，是通过招贴广告的形式从患者所属医院及周边社区招募。对照被试的年龄、性别、受教育程度与患者组匹配（表1）。招募时筛查BDI-II,使得分低于13。排除标准：（1）精神病史者；（2）神经系统病史者;（3）脑外伤病史者。
2.2实验设计及实验材料
本实验包含3个自变量。两个被试内自变量为“TMS刺激”（基线条件/TMS条件）、“定向遗忘指令”（记/忘）。被试间变量为“组别”（左DLPFC患者组/右DLPFC患者组/TMS控制患者组/健康对照组）。
实验材料为100张白底证件照，男女各半，征集自本课题组，均为课题组成员的亲友照片，所有照片仅用于本次实验任务。照片内人物的年龄与被试年龄相仿（20〜40岁）。20张照片用于本次实验的“准备阶段”，80张照片用于正式的实验任务。80张照片分配至2x2的4个被试内条件中，每个条件20张照片，在条件间平衡照片中人物的性别和吸引度。
2.3实验过程
实验分为准备阶段、基线任务阶段、TMS任务阶段，如图1A所示。
准备阶段1：实验前3〜5天邀请被试，要求被试提供个人的数码证件照一张。告知被试这次实验包含“第一印象”评价的任务，他们的照片也将提前被陌生人进行第一印象评价。
准备阶段2：实验当天要求被试对20张陌生人的证件照进行第一印象评价。对患者的指导语：“请你想象一下，假如你要参加一项团体治疗，每组10人，5男5女。请从这20张照片里选出9人作为你的队友，在这9人的照片下选“寸，在其他11人的照片下选“x”。这20个人会在他们参加实验的时候看见你对他们的选择结果，因此请你在观看完所有.
2.4TMS参数设置
实验采用经典的“8字形”线圈，TMS设备为深圳英智科技有限公司生产的M-100UltimateTMS系统。两个患者实验组TMS的目标分别为左侧和右侧的DLPFC,患者TMS控制组的目标为顶区(vertex)(Zha。etal.,2021),健康对照组TMS的目标为右侧DLPFC。线圈的定位依据国际脑电10/20系统，左右DLPFC位于F3和F4点，顶区位于Cz点。4组被试在TMS作用下的脑区电流分布见图2。
TMS任务阶段之前，在C3点测试每名被试的静息运动阈值，本研究定义该值为在10次刺激中至少5次可以使放松的右手拇指发生抽动所需要的最小刺激强度。实验中采用10Hz的90%静息运动阈值，重复性脉冲方案(repetitiveTMS)。TMS共施加10min,包含30个磁场串，每个串持续4s,串间间歇时间为16s,每名被试共接受1200个脉冲刺激。TMS从TMS任务阶段的定向遗忘任务开始前的3min开始施加，持续至定向遗忘任务结束(如图1A所示)。
2.5统计方法
统计分析釆用SPSSStatistics20.0(IBM,S。mers,USA)进行。除非另有说明，描述性统计量表示为“均值土标准差”。
本研究关注患者对负性信息的记忆控制等加工过程，因此数据分析仅针对负性社会反馈材料。据此，我们在面孔吸引度评分任务和社会反馈回忆任务中，对定向遗忘任务中与“x”配对出现的40张照片(即这40个人都拒绝和被试同一组)的被试反应结果进行统计分析。面孔吸引度评分任务的因变量为“面孔吸引度评分”，社会反馈回忆任务的因变量为“回忆正确率”，即被试报告负性社会反馈的次数占负性社会反馈真实次数的百分比。采用多因素重复测量方差分析，被试内因素为“TMS刺激”、“定向遗忘指令”，被试间因素为“组别”。需要指出的是,虽然在面孔吸引度评分任务和社会反馈回忆任务中并没有“定向遗忘指令”出现，但实验中每张照片在定向遗忘任务中均对应了“记”或“忘''的定向遗忘指令，后续任务的数据分析沿用此指令标签对实验材料和数据进行分类和统计。本研究的显著性水平设定为〃<0.05。
3结果
3.1负性社会反馈的回忆正确率
组别的主效应显著，戶(3,119)=9.84,p<0.001,Hp=0.199：健康对照组对负性社会反馈的回忆正确率(0.70土0.19)显著低于左DLPFC患者组(0.78土0.16,/=0.002)、右DLPFC患者组(0.78±0.16/=0.005)、患者TMS控制组(0.81±0.14,〃<0.001);三个患者组的回忆正确率两两间无差异QsN0.607)。定向遗忘指令的主效应显著，戶(1,119)=45.42,p<0.001,i]p=0.276：被试对需要记住的负性社会反馈的回忆正确率(0.83土0.14)显著高于需要忘记条件的回忆正确率(0.71±0.17)。TMS刺激的主效应显著顶1,119)=16.39,〃<0.001,怵=0.121：TMS条件下被试对负性社会反馈的回忆正确率(0.75土0.171)低于基线条件(0.79土0.165)。
TMS刺激x定向遗忘指令的二重交互显著，戶(1,119)=10.65,丁=0.001,怵=0.082：TMS条件比基线条件的定向遗忘效应更强，戶(1,119)=59.46vs.13.76,ps<0.001,iip=0.333vs.0.104。此外，TMS刺激x组别的二重交互显著，戶(3,119)=5.71,p=0.001,忒=0.126。定向遗忘指令x组别的二重交互显著,戶(3,119)=5.35,〃=0.002,朮=0.119。
更重要的是，三重交互显著，戶(3,119)=3.32,p=0.022,Hp=0.077。为分解此三重交互，分别在定向遗忘的“记”和“忘”两种指令条件下考察TMS刺激x组别的二重交互。在主动记住社会拒绝条件下，TMS刺激x组别的二重交互不显著，F<U与之间不同，在主动忘记社会拒绝条件下，TMS刺激x组别的二重交互显著，戸(3,120)=7.18,〃<0.001,蠕=0.152。基于组间比较的简单效应分析表明(图3A),基线条件被试对需要忘记的负性社会反馈的回忆正确率存在显著的组间差异(戶(3,120)=15.58,〃<0.001,i]p=0.280)：健康对照组的回忆正确率(0.60土0.18,ps<0.001)显著低于左DLPFC患者组(0.80土0.14)、右DLPFC患者组(0.80±0.14)以及患者TMS控制组(0.80±0.12),后三组无组间差异仍sN0.997)。
3.2面孔吸引度评分
组别的主效应显著，FQ,119)=4.44,p=0.005,Hp=0.101：健康对照组给出的面孔吸引度评分(4.41土1.26)显著高于左DLPFC患者组(3.60±1.32,〃=0.020)、患者TMS控制组(3.51土1.29,〃=0.009),且有高于右DLPFC患者组的趋势(3.74土1.29,p=0.095);三个患者组的吸引度评分无差异(/?s=1.000)。定向遗忘指令的主效应显著，戶(1,119)=100.40,p<0.001,怵=0.458：“记”条件下的面孔吸引度评分(3.54土1.31)显著低于“忘”条件下的面孔吸引度评分(4.09±1.30)。
TMS刺激x定向遗忘指令的二重交互显著，戶(1,119)=9.73/=0.002,诵=0.076：TMS条件比基线条件的定向遗忘效应更强，戶(1,119)=104.38vs.50.40,/75<0.001,nJ=0.467vs.0.298。定向遗忘指令x组别的二重交互显著，戶(3,119)=5.50,p=0.001,怵=0.122。
更重要的是，三重交互显著，戶(3,119)=4.29,〃=0.007,蠕=0.098。为分解此三重交互，分别在定向遗忘的“记”和“忘”两种指令条件下考察TMS刺激x组别的二重交互。在主动记住社会拒绝条件下，TMS刺激x组别的二重交互不显著,F<L与之不同，在主动忘记社会拒绝条件下，TMS刺激x组别的二重交互显著,R3,119)=2.72,/?=0.048,元=0.064。基于组间比较的简单效应分析表明(图3C),基线条件(戶(3,119)=6.99,p<0.001,怵=0.150)和TMS条件(戶(3,119)=5.50,〃=0.001,怡=0.122)的组间差异表现不同。具体的，在基线条件，健康对照组给出的面孔吸引度评分(4.87土1.00)显著高于左DLPFC患者组(3.69±1.28,1=0.002)、右DLPFC患者组(3.74±1.31,〃=0.003)、患者TMS控制组(3.64±1.38,p=0.001),而后三组无组间差异SsN0.991);在TMS条件，组间差异仅存在于健康对照组(4.79土1.14)和左DLPFC患者组(3.95土1.38,〃=0.039)之间，以及健康对照组和患者TMS控制组之间(3.62土1.18,〃=0.001),而右DLPFC患者组给出的吸引度评分(4.39±1.08,p=0.941)与健康对照组无显著差异。基于组内比较的简单效应分析表明(图3D),右DLPFC患者组(戶(1,29)=10.31,p=0.002,Hp=0.080)在TMS条件给出的面孔吸引度评分明显高于基线条件，而此TMS刺激效应(TMS条件高于基线条件)在健康对照组(戶＜1)、患者TMS控制组、左DLPFC患者组中(戶(1,31)=1.88,p=0.173,i]p=0.016)均不显著。
4讨论
无法遗忘负性记忆可能是导致抑郁症患者心境低落的主要原因，而患者记忆控制功能的保留程度是其康复的重要预测指标(G。tlib&J。。rmann,2010;Anders。n&Hanslmayr,2014)。本研究釆用TMS技术考察了抑郁症患者在定向遗忘任务中其DLPFC脑区与主动遗忘负性社会反馈之间的因果关系。结果发现，当患者的左侧或右侧DLPFC被TMS激活时，他们对负性社会反馈的记忆控制能力显著提高，同时，激活右侧DLPFC可以改善患者对负性社会反馈提出者的社会评价。
通过外显的记忆测试我们发现，患者在基线任务阶段很难主动遗忘负性社会反馈，对社会拒绝的回忆正确率显著高于健康对照组，这符合本研究的第一个假设，且与“负性记忆是抑郁症等情感障碍的主要诱因”这一临床观察相符(Engenetal.,2017)。当采用10min时长的高频TMS激活了左侧或右侧DLPFC之后，患者对负性社会反馈的记忆控制能力明显提高，表现为患者组与对照组对社会拒绝的回忆正确率无差异。同时我们还发现，患者在成功遗忘负性社会反馈后，他们对反馈给予者的面孔吸引度评分也提高了，这与课题组之前在健康人群定向遗忘实验中的发现一致(Xieetal.,2021)。以上结果证明了本研究的第二个假设，主动遗忘负性社会事件可以改善对他人的社会态度，这可能是由于DLPFC启动的主动遗忘不但可以通过下调海马的神经活动消减负性记忆，还可以通过下调杏仁核等情绪加工脑区的神经活动而减轻情绪反应(Engen&Anders。n,2018;Gagnepainetal.,2017;Vivasetal.,2016)。另外也有研究者提出，人们往往根据海马对已有经历的记忆痕迹去直接调节当前的社交活动(Fcldmanhalletal.,2021;Schaperetal.,2019)。需要注意的是，本研究发现的由于主动遗忘引起的社会态度改变，仅当患者右侧DLPFC被激活时有显著效应，即右侧DLPFC可能在抑郁症主动遗忘过程中起到了比左侧DLPFC更核心的作用。
本研究的主要贡献在于，首先，我们发现了抑郁症患者对社会性信息的定向遗忘缺陷，同时发现DLPFC的欠激活是此记忆控制缺陷的原因之一，这一结果丰富了Beck的抑郁症认知障碍模型(Beck,2019;Disneretal.,201l)Beck模型在记忆认知环节主要强调患者的负性记忆偏向，指出患者在加工负性刺激时其杏仁核过多且持久激活，进而促使情景记忆的核心脑区——海马以及尾状核、壳核等内隐记忆和技巧学习相关脑区的过激活，从而易化了患者对负性信息的提取(Disneretal.,2011)。本研究从记忆控制的角度出发，发现DLPFC损伤引起的患者对负性信息的主动遗忘缺陷也是抑郁症负性记忆偏向的原因之一，对Beck的抑郁症认知障碍模型进行了有益补充。其次，我们首次尝试通过激活DLPFC以提高抑郁症患者对负性信息的记忆控制能力。目前针对抑郁症的定向遗忘障碍仅进行了两项认知神经层面的研究。研究者发现，抑郁被试在主动遗忘负性材料时无法有效调用DLPFC等负责抑制控制的额叶脑区(Yangetal.,2016),同时在主动遗忘负性材料时，他们表征抑制控制的额区N2脑电成分的幅度大于健康对照，这或许反映了抑郁被试的大脑对他们主动遗忘缺陷的代偿机制(Xieetal.,2018;Yangetal.,2016)在这两项研究的基础上，本实验采用神经操纵性技术TMS易化DLPFC脑区，在抑郁症患者中证明了DLPFC与记忆控制的因果关系，从而为临床治疗抑郁症等患者的主动遗忘障碍提供了明确的神经靶点。除了抑郁症，难以主动遗忘不需要的负性事件还是创伤后应激障碍(Brewinetal.,2010)、焦虑障碍包括强迫症(K。nishietal.,2011)、精神分裂症(。kruszeketal.,2019)等精神障碍患者共同面临的问题(C。stanzietal.,2021)。同时，难以忘记毒品、高热量食物带来的欣快感和奖赏性记忆可能是药物成瘾和贪食症患者病程持续甚至加重的重要原因(Yangetal.,2018)。我们的研究结果提示，右侧DLPFC可能是治疗记忆控制障碍的最直接靶点，采用TMS激活该脑区有望恢复各类患者的抑制控制功能，显著提高他们对需要忘记事件的主动遗忘能力，从而帮助他们缓解病症、早日康复。
5结论
为了提高抑郁症患者对负性社会反馈的记忆控制能力，本研究釆用TMS技术激活DLPFC脑区以帮助他们在定向遗忘实验中完成主动遗忘任务。结果显示，当患者的左侧或右侧DLPFC被TMS激活时，他们对社会拒绝的回忆正确率与健康对照组无差异，这说明激活DLPFC可以有效提高患者对负性社会反馈的主动遗忘能力。此外，TMS激活右侧DLPFC还改善了患者对他人的社会态度，从而有利于患者重建社会连接、恢复社会功能，这也从社会生活和社交的角度证明了主动遗忘的适应性功能(Engen&Anders。n,2018)。本研究的发现不但支持了DLPFC脑区与记忆控制功能的因果关系，还为临床治疗抑郁症、创伤后应激障碍、焦虑症、精神分裂症、药物成瘾障碍等患者的抑制控制缺陷提供了明确的神经靶点。
来源：心仪脑公众号
