【摘要】中科院自动化所脑网络组研究中心与模式识别国家重点实验室、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心刘冰研究员与蒋田仔研究员领衔，联合北京大学第六医院、墨尔本大学等国内外多家单位的研究人员组成的研究团队共同发展了一套基于多水平多组学的精神疾病研究框架。该研究首次发现了纹状体环路功能异常是精神分裂症精准诊疗的有效生物标记，并从该生物标记的稳定性与可泛化性、个体化精准诊断与疗效预测模型、及生物机制解析等方面进行了系统的阐述。2020年3月23日，《Nature Medicine》期刊在线发表了题为《A neuroimaging biomarker for striatal dysfunction in schizophrenia》的该研究论文。
目前精神疾病的临床现状面临着诊断缺乏客观性、治疗的选择缺乏个体化的精准性、疗效的评估缺乏时效性等关键问题，亟需可用于个体化精准诊疗的生物学标记。面向精神疾病的精准诊疗这一目标，中科院自动化所脑网络组研究中心以常见重性精神疾病-精神分裂症为出发点，通过与国内近10家精神科医院或临床科室的长期合作，收集了上千例精神分裂症的基因组、多模态脑影像、临床与认知评估等多水平多组学数据。
在多组学大数据的基础上，结合中心多年来脑网络组方法学及人类脑网络组图谱的积累，同时利用人工智能技术，发展了一套基于多水平多组学的精神疾病研究框架，首次发现了纹状体环路功能异常指标是精神分裂症的稳定生物标记，在此基础上构建了精神分裂症的精准诊断与疗效预测模型，并在多个影像中心中得到了独立的验证，同时开发了相应的软件和在线计算工具以方便应用于后续临床转化研究。通过多组学联合分析，发现纹状体功能异常与多巴胺系统相关，并且与精神分裂症的多基因遗传风险对应，生物学意义的发现为疾病机制的解析与新药研发提供了可能的新靶点。
基于多水平多组学的精神分裂症精准诊疗研究框架
精神分裂症是一种严重的慢性、高致残性精神障碍,全球终生患病率约1%，给患者家庭及社会带来沉重的负担。然而，精神分裂症的临床诊断与治疗目前主要基于临床医生的直观经验，缺乏有效、可靠、有指导意义的生物标记物来辅助诊断及个体化治疗；精神分裂症的治疗主要基于抗精神病药物，而患者对其反应具有较大的异质性，约有三分之一患者被认为属于临床难治性精神分裂症，却没有早期进行疗效判别进而采取不同治疗方案的方法进而极大影响了疾病的预后并增加了巨大的医疗负担；同时由于精神分裂症的病理机制不明确，开发新型靶点药物同样面临着挑战。而已有精神疾病的生物标记研究往往面临着基于单中心、组分析、单层次水平，所发现的生物标记无法独立验证，不是个体化指标，不具有生物学意义等困境，因而至今没有可以应用于精神疾病临床精准诊疗需求的生物学标记。
已有的多种证据初步提示脑内纹状体可能在精神分裂症的病理及治疗方面起着至关重要的作用。在此基础上，研究团队创新性地提出纹状体功能异常(Functional Striatal Abnormality, FSA)的概念，试图构建基于多水平多组学的精神分裂症精准诊疗研究框架（图一），在此基础上对精神分裂症患者的纹状体病理性功能异常进行个体化的定量评估与机制解析。该研究框架融合了多中心多水平多组学数据，利用了数据建模与机器学习技术，以纹状体功能异常为出发点，从生物标记的稳定性与可泛化性、个体化精准诊断与疗效预测模型、生物机制解析等方面系统阐述了FSA的有效性。
图一.基于多水平多组学的精神分裂症精准诊疗研究框架
FSA：精神分裂症的精准诊断与个体化疗效预测标记
研究团队首先提取了一系列纹状体功能相关脑网络指标（包括局部神经活动、纹状体内部功能连接以及纹状体到全脑的功能连接），通过比较这些指标在精神分裂症患者的异常模式来表征FSA，同时在多中心大样本的数据上评估了FSA的稳定性与可重复性（图二）。
图二.精神分裂症中纹状体功能异常模式
在此基础上，研究团队使用机器学习算法，基于提取的高维纹状体功能特征构建精神分裂症的诊断模型，研究结果发现该模型可达到跨中心诊断分类超过80%的准确率。在诊断模型的基础上发现，纹状体功能异常在精神分裂症患者中存在显著，多中心稳定的个体差异，基于此构建了个体化疗效预测模型，发现该模型可以在不同独立中心预测患者6周后的抗精神病药物治疗效果（图三）。基于FSA的精准诊断与疗效预测模型，可有效应用到独立的新的医院与影像学中心，新的患者，并且不受核磁影像中头动及抗精神病药物等治疗状态的干扰，意味着FSA有望成为辅助精神分裂症精准诊断与个体化治疗指导的有效生物标记。
图三.精神分裂症中纹状体异常模式可以预测诊断及治疗效果，并泛化到不同医院及影像中心
通过前瞻性的补充分析，研究进而发现FSA对治疗效果的预测可能取决于抗精神病药物的Meltzer比例（五羟色胺5-HT2A与多巴胺D2的亲和力之比），这意味着对于纹状体功能异常严重的精神分裂症患者，针对纹状体多巴胺D2受体为主要靶点的药物可能无法调和多巴胺系统的功能恢复，而需要借助多靶点联合机制抗精神病药物或其他非药物手段干预治疗，因此研究提示FSA标记可能在精神科医生个体化治疗方面具有一定的指导作用。
图四. FSA可能作为临床中药物选择参考指标
FSA：帮助重新理解精神疾病跨诊断分类
本研究系统评估与验证了FSA作为精神分裂症精准诊疗生物标记的有效性，FSA对其他精神疾病具有怎样的效应呢？
多种精神疾病在临床症状、遗传以及治疗等方面均存在着一定程度的重叠，目前临床上的诊断分类并不能很好地定义不同疾病之间的病理差异；相反，由于治疗效果的异质性存在，在诊断标签内部反而可能存在一些不同的病理机制。因此，研究团队试图评估FSA在其他五个不同独立中心的双向情感障碍，抑郁症，强迫症和多动症患者中的敏感性（图五），结果发现双相情感障碍的患者有显著的纹状体功能异常趋势（相比于正常对照），然而其程度显著弱于精神分裂症患者的平均水平。这意味着FSA有望跨诊断提供纹状体功能的异常评估，对未来的跨诊断精神疾病研究提供了重要的启示。
图五.纹状体功能异常可能作为跨诊断生物学指标
FSA机制解析：可能与多巴胺分布及精神分裂症多基因风险有关
为了探究FSA的生物学机制，研究团队进一步结合表征多巴胺系统分布的PET及SPECT数据、艾伦人脑转录组图谱数据进行后续分析。研究结果发现，纹状体的功能异常在空间上与多巴胺系统分布、以及精神分裂症多基因表达模式稳定相关(图六)，并通过基因富集分析发现了一系列可能与纹状体功能异常有关的神经通路。这提示了FSA可能与多巴胺系统紊乱及精神分裂症多基因风险有关，可能对未来病理研究及新药研发具有一定的提示作用。
图六.纹状体功能异常与精神分裂症多基因表达模式相关
综上所述，该研究提出了一种新型的个体化精神分裂症生物标记，对未来精神医学临床的精准诊断治疗、疾病子型分类和病理研究可能都具有重要的临床意义。同时，相应的研究框架、研究方法及研究发现可能推广至其他精神疾病的研究。
该论文的通讯作者是中科院自动化研究所脑网络组研究中心的刘冰研究员和蒋田仔研究员，第一作者是刘冰研究员的2015级硕博连读生李昂同学，主要的合作者包括北京大学第六医院的张岱教授、陆林教授、岳伟华教授和阎浩副研究员、武汉大学人民医院的王惠玲教授、西京医院的王化宁教授、新乡医学院第二附属医院的吕路线教授、河南省驻马店市精神卫生中心的郭华教授、昆明医科大学第一附属医院的程宇琪和许秀峰教授、广州市脑科医院的宁玉萍教授、中科院生物物理所的王晓群研究员、山西大学的杜宇慧教授、墨尔本大学Andrew Zalesky教授和帝国理工大学Oliver Howes教授等。该研究受到科技部973项目和国家重点研发计划课题、中科院先导专项及自然科学基金委项目的支持。
来源：模式识别国家重点实验室公众号https://www.nature.com/articles/s41591-020-0793-8
