现有抗精神病药通过拮抗或部分激动突触后多巴胺D2受体发挥疗效，但针对阴性症状及认知损害疗效有限。非典型抗精神病药可同时拮抗D2及5-HT2A受体，运动障碍副作用的发生率低于第一代抗精神病药，但疗效并无显著提升，且与代谢异常及体重增加副作用相关。
SEP-363856由Sunovion Pharmaceuticals与PsychoGenics合作研发，其作用机制尚未完全阐明；临床前数据显示，SEP-363856不作用于D2受体，其痕量胺相关受体1（TAAR1）及5-HT1A受体激动效应与抗精神病疗效有关。若干证据线提示，SEP-363856有望成为不依赖于D2受体作用机制的全新抗精神病药；事实上，这一化合物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定。
研究简介
为评估SEP-363856针对精神分裂症急性恶化患者的疗效及安全性，来自Sunovion Pharmaceuticals的Kenneth S. Koblan博士及其合作者开展了一项随机安慰剂对照研究，4月16日在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM，影响因子70.670）。
2016年12月至2018年7月间，该研究于东欧及北美的5个国家、34个研究中心开展，包括4周的随机双盲安慰剂对照治疗期，以及26周的开放标签延展治疗期。受试者年龄18-40岁，满足DSM-5精神分裂症诊断标准≥6个月，本次急性发作持续≤2个月，基线临床总体印象-严重度量表（CGI-S）≥4，阳性及阴性症状量表（PANSS）总分≥80。既往至少3次因病情急性恶化入院治疗的患者被排除在外。
双盲治疗期内，受试者以1:1的比例随机分入SEP-363856治疗组或安慰剂组，治疗4周。SEP-363856第1-3天的剂量为50mg qn，第4天及之后可视疗效及安全性情况加量至最高75mg，任何时间可由75mg减量至50mg。研究中可使用抗胆碱药及普萘洛尔改善静坐不能及运动障碍；劳拉西泮、替马西泮、艾司唑仑等也用于治疗焦虑或失眠，但评估8个小时内不可使用。双盲治疗期结束后，患者拥有继续接受或不接受SEP-363856开放标签治疗26周的选择权。
研究主要疗效终点为PANSS总分自基线至第4周的变化。次要终点共8个，包括CGI-S及简明阴性症状量表（BNSS）自基线至第4周的减分等。研究者同时关注了SEP-363856的安全性，包括监测不良事件及严重不良事件，评估生命体征及体重，完善实验室检查（空腹血糖、血脂等）及12导联心电图等。具体研究设计及统计学分析方法详见原文。
研究结果
共有295名患者接受了筛查，其中245人被随机分入SEP-363856组（n=120）或安慰剂组（n=125），并接受了至少一次治疗及基线后疗效评估。
两组基线社会人口学特征无显著差异，平均年龄30.3岁，男性63.7%，平均病程5年。SEP-363856组与安慰剂组的基线PANSS平均总分分别为101.4和99.7，分别有78.3%和79.2%的受试者完成了4周的治疗。
双盲治疗期疗效
图1两组PANSS总分随时间的变化情况
绿，SEP-363856；灰，安慰剂（Koblan KS, et al. 2020）
第4周时，SEP-363856组受试者PANSS总分的最小二乘均值变化为−17.2，安慰剂组为−9.7（最小二乘均值差,−7.5; 95%置信区间[CI],−11.9~−3.0; P=0.001）。
将PANSS总分较基线下降≥20%定义为有效，则SEP-363856组的治疗有效率为64.6%，安慰剂组为44.0%（比值比[OR] 2.6; 95% CI, 1.4-4.9）。
图2相比于安慰剂，SEP-363856改善PANSS五因子模型各维度的效应量
（Koblan KS, et al. 2020）
此外，两组的CGI-S，以及PANSS阳性、阴性、一般精神病理学子量表评分的最小二乘均值差分别为−0.5（95%CI,−0.7~−0.2）、−1.7（95%CI,−3.1~−0.3）、−1.5（95%CI,−2.6~−0.4）和−4.3（95%CI,−6.6~−2.0）。CGI-S及BNSS自基线至第4周的减分情况与主要转归趋势大致相同，但结果未经过多重比较调整。
双盲治疗期安全性
SEP-363856组的常见副作用包括嗜睡及胃肠道症状，而锥体外系反应的发生率及血脂、糖化血红蛋白、泌乳素水平的变化与安慰剂无显著差异。两组患者均未出现QTc间期延长。
SEP-363856组发生了两例严重不良事件：一例心源性猝死，患者为37岁女性，尸检示冠心病及肺栓塞；一例精神分裂症恶化。安慰剂组发生了四例严重不良事件，包括三例精神分裂症恶化，一例自杀未遂。
延展治疗期疗效
图3受试者双盲期及延展期的PANSS总分变化情况
绿，SEP-363856；灰，安慰剂（Koblan KS, et al. 2020）
156名（80.8%）患者选择在双盲期后接受SEP-363856开放标签治疗，剂量为25mg、50mg或75mg。
对于77名双盲期即接受SEP-363856治疗的受试者，延展治疗期基线至26周时的PANSS总分平均变化为−17.1±12.4；对于79名双盲期接受安慰剂治疗者，PANSS总分平均变化为−27.9±16.4。
结论
研究者基于上述结果指出，作为一种不结合D2受体的化合物，SEP-363856相比于安慰剂可显著改善精神分裂症急性恶化患者的总体症状。未来有必要开展时间更长、规模更大的研究，以确认SEP-363856的疗效及安全性，以及相比于现有治疗手段的相对疗效。
本项研究的双盲治疗期结果曾于美国精神医学学会（APA）2019年年会发布。作为针对该研究的评论，西奈山伊坎医学院精神医学系主任RenéS Kahn博士指出，SEP-363856令人印象深刻之处在于，该药并非多巴胺能拮抗剂，有望成为首个不通过多巴胺系统发挥疗效的抗精神病药。“目前来看，结果令人印象深刻。该药如果在3期研究中也被证明有效，那么真的将会改变临床实践。”
“之所以说这是个好消息，不只是因为我们又多了一种抗精神病药。从学术角度出发，上述发现极其重要，让我们对精神分裂症的病因，以及脑内哪些系统参与了精神分裂症的病因学，也能有更多的了解。这将有助于其他药物的研发，以及更好地理解精神分裂症。”
此外，SEP-363856针对帕金森病患者精神病性症状的疗效及安全性也正在研究中。
参考资料：
1. Koblan KS, Kent J, Hopkins, SC, et al. A Non–D2-Receptor-Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia. N Engl J Med 2020; 382:1497-1506
2. Megan Brooks. 'Game Changer' for Schizophrenia on the Horizon? - Medscape - May 22, 2019.
来源：医脉通http://news.medlive.cn/psy/info-progress/show-168187_60.html
