自新冠病毒（SARS-CoV-2）的基因序列于2020年1月11日公布以来，全球科学家都在紧锣密鼓地进行着COVID-19疫苗的研发工作。COVID-19大流行给人类社会和经济造成的巨大冲击，迫使我们采用新的模式评估下一代疫苗技术平台，加紧疫苗研制。2020年3月16日，首个COVID-19候选疫苗以前所未有的速度进入了人体临床试验。
流行病防范创新联盟（CEPI）正在与全球的官方卫生机构和疫苗研发企业合作，支持COVID-19疫苗的攻关。为此，我们将持续关注全球COVID-19疫苗研发的进展并进行概述。本文的数据包含世卫组织对疫苗项目的最新统计、其他通过公开发布和专属来源确认的项目（见附表1）。本概述详细讨论了COVID-19疫苗研发的几个关键特征，同时也为CEPI持续的项目管理工作提供了有益信息。我们已经与全球卫生医疗系统的其他成员共享了这些信息，帮助协调COVID-19疫情的应对工作，并将全球的资源和力量集中到最具希望的候选疫苗上。
COVID-19疫苗研发现状
截至2020年4月8日，全球共有115个COVID-19候选疫苗正在研发中（图1），其中78个已经确认，37个尚未确认（无法通过公开或专属信息来源确定其研发状态）。在78个已确认的项目中，有73个目前处于探索或临床前阶段。5个进度最快的候选疫苗已经进入临床研发阶段，它们是Moderna的mRNA-1273、康希诺生物的Ad5-nCoV、Inovio的INO-4800、深圳市免疫基因治疗研究院的LV-SMENP-DC和病原特异性aAPC（表1）。同时，大量疫苗研发企业都表示会在2020年内开始人体试验。
图1 |利用不同技术平台的COVID-19候选疫苗研发进程。探索性项目（分为已确认和未确认）处于早期计划阶段，还未进入体内试验；临床前项目处于体内试验和/或生产临床试验样本的阶段。
技术平台多样化。COVID-19的疫苗研发具有一个显著特征，那就是技术平台多样化，包括核酸（DNA和RNA）、病毒样颗粒、合成肽、病毒载体（复制型和非复制型）、重组蛋白、减毒病毒和灭活病毒（图1）。虽然到目前为止，这些技术平台中有许多尚未被用于已获批的疫苗，但肿瘤学等领域的经验鼓励研发人员积极探索下一代技术的可能性，借此提高研发和生产速度。不难想象，一些疫苗平台可能更适合特定人口亚群（如老年人、儿童、孕妇或免疫缺陷患者）。
表1所列出的候选疫苗中，基于DNA或mRNA的新型疫苗平台在抗原操纵和速度方面具有极大的灵活性。正因为如此，Moderna在病毒序列鉴定的2个月后便开始了对其mRNA疫苗mRNA-1273的临床测试。而基于病毒载体的疫苗，其蛋白质表达水平较高、长期稳定性较好，能诱导较强的免疫反应。最后，重组蛋白疫苗已被批准用于其他疾病，选择这类疫苗可以利用其已经具备的大规模生产力。
对于某些平台来说，佐剂可以增强免疫原性，低剂量就能发挥作用，可以在不牺牲保护力的情况下实现更多人的接种。到目前为止，至少有10个研发企业表达了研制COVID-19含佐剂疫苗的意向；包括葛兰素史克、Seqirus和Dynavax在内的疫苗研发企业承诺向其他公司开发的COVID-19新型疫苗提供经批准的佐剂（分别为AS03、MF59和CpG 1018）。
关于候选疫苗选用的SARS-CoV-2特异性抗原的公开信息很少。公布了相关信息的大部分候选疫苗都是通过诱导病毒刺突（S）蛋白的中和抗体，以阻止病毒结合人ACE2受体，而后进入细胞。但是，目前尚不清楚不同候选疫苗使用的S蛋白的不同构型和/或变体之间有何关联，或与疾病的基因组流行病学有何关联。SARS疫苗的研发经验表明，不同抗原或能导致免疫增强效应，虽然这点仍有争议，但可能关系到疫苗进展。
疫苗开发企业的构成。在78个确认在研的候选疫苗中，56个（72％）来自私营企业，其余22个（28％）来自学术机构、公共部门和其他非营利组织（图2）。尽管一些大型跨国研发企业（如杨森制药、赛诺菲、辉瑞和葛兰素史克）纷纷加入了COVID-19的疫苗研发队伍，但冲在最前面的多是一些规模较小和/或缺乏大规模疫苗生产经验的企业。因此，匹配好疫苗的生产能力和供应能力也是十分重要的。
图2 | COVID-19疫苗的研发企业或单位构成（按类型和地区划分）。合作项目的地区取决于主要研发者的所在地。*不包括中国。
大多数COVID-19疫苗研发项目都集中北美，在所有已确认项目中占到了36个（46％）。而中国、亚洲（不包括中国）和澳大利亚、欧洲各占了14个（18％）（图2）。据悉，中国近期又取得了几项疫苗研发的进展，CEPI正在与中国科技部确认这些项目在哪一个阶段。
现已确认的候选疫苗研发企业/单位分布在19个国家/地区，占到全球人口的3/4以上。不过，目前尚无关于非洲或拉丁美洲的候选疫苗研发信息，但这些地区本身具备疫苗的生产能力和监管框架。COVID-19的流行病学特征可能会因地理位置不同而不同，有效控制住疫情势必需要南半球在疫苗研发方面进行更多的协作和参与。
展 望
面对COVID-19大流行，全球疫苗研发无论从规模还是速度上看，都刷新了历史纪录。考虑到疫苗的紧迫性，已有迹象显示，2021年初可能会实施疫苗应急使用，或采取类似做法。这需要从根本上改变传统的疫苗研发程序——传统的疫苗研发时间平均为10年以上，即使是加速研制的首个埃博拉疫苗也花了5年的时间。此外，这次还将建立全新的疫苗研发模式，比如各研发阶段并行推进和灵活适应、创新的监管流程和产能提升。
根据传统疫苗研发模式的行业基准，疫苗获批准的淘汰率超过90%。当前对COVID-19疫苗采取的研发方法（需要一个新的病毒靶标，通常还需要新的疫苗技术平台和研发模式），可能会增加与疫苗批准有关的风险，因此每一步都要严格把关有效性和安全性。为了进行疫苗的有效性评价，研究人员正在开发特定的COVID-19动物模型，包括ACE2转基因小鼠、仓鼠、雪貂和非人类灵长类动物。涉及活病毒的动物研究还需要在生物安全三级认证的实验室进行，这方面的技术能力也需要国际协作来加以保证。
最后，疫苗研发者、监管机构、决策者、资助者、公共卫生机构和各国政府之间必须开展强有力的国际协作与合作，才能确保研发后期的候选疫苗能够足量生产，同时公平地供应给所有受影响的地区——特别是资源匮乏的地区。最近，CEPI发起了一项筹资呼吁，支持以“速度、大规模生产部署、全球可用”为目标的COVID-19疫苗攻关。我们将继续实施动态项目管理，让我们的赋能科学资源可以在全球共享。我们号召全球疫苗产业联动，动员一切必要的技术和资金支持，通过开展全球性接种计划为疫情划上句号，同时也为未来可能的大流行奠定坚实基础。
来源：原文以The COVID-19 vaccine development landscape为标题发表在2020年4月9日的《自然综述：药物发现》的FROM THE ANALYST'S COUCH版块
